L'article

5
janv
2015

Premiers pas vers des spermatozoïdes artificiels humains

Des chercheurs sont parvenus à créer des cellules génératrices de spermatozoïdes à partir de cellules de la peau.

Les progrès effectués dans la reprogrammation de cellules souches ces dernières années offrent des perspectives enthousiasmantes pour la médecine régénérative. Après les neurones, les cellules cardiaques ou rétiniennes créées sur mesure à partir de cellules de la peau ou du sang, c’est au tour des cellules reproductrices. Des chercheurs britanniques et israéliens ont en effet réalisé la prouesse de produire de cellules génératrices de gamètes (spermatozoïdes et ovocytes) à partir de cellules de la peau.

La manipulation, présentée dans la revueCell, consiste dans un premier temps à transformer des cellules de la peau en cellules souches dites « cellules souches pluripotentes induites (IPS) ». À l’instar des cellules souches embryonnaires, ces cellules IPS peuvent ensuite être « reprogrammées » en cellules à fonction spécifique. Dans le cadre de ces travaux en laboratoire, elles ont été transformées en cellules germinales primordiales. Ces cellules présentes très tôt chez le fœtus évoluent selon le sexe de ce dernier en spermatogonies ou en ovogonies, qui donneront les spermatozoïdes et les ovocytes à l’adolescence.

Le gène SOX17

Pour reprogrammer une cellule-souche dans le sens souhaité, les chercheurs font s’exprimer certains gènes précis. C’est l’identification de ces gènes, parmi les 30 000 du corps humain, qui constitue le principal défi. Ici, l’équipe du Pr Azim Surani, qui a travaillé trois ans sur le projet, s’est aperçue du rôle clé d’un gène, appelé SOX17, pour la formation des cellules germinales primordiales humaines.

Ces travaux font miroiter la possibilité, un jour, de remédier à certaines formes de stérilité en créant en laboratoire des spermatozoïdes ou des ovules présentant le patrimoine génétique du futur parent - un avantage indéniable au regard du don de gamètes tel qu’il est pratiqué actuellement. Les chercheurs rappellent toutefois que cette découverte reste très préliminaire. « Nous devons encore procéder à de nombreuses expériences, notamment sur l’animal, pour vérifier que cette technique peut être appliquée à l’homme. Il faudra également prendre en compte les questions éthiques soulevées par l’utilisation de gamètes artificiels », souligne le Pr Surani, du Gurdon Institute à l’université de Cambridge (Royaume-Uni).

Débat éthique

« On est encore loin d’aboutir à un traitement de la stérilité, mais ces travaux sont intéressants », confirme Christophe Arnoult, directeur de recherche au CNRS (Université Grenoble-Alpes). Ce spécialiste de la spermatogénèse met en garde contre les fantasmes que ce type de manipulation pourrait faire naître. « La fabrication de spermatozoïdes en laboratoire est impossible en l’état actuel des connaissances scientifiques, puisque la maturation de ces cellules germinales nécessite forcément qu’elles soient réimplantées dans les testicules à un moment donné », souligne-t-il. De même, impossible de fabriquer des ovocytes à partir d’une cellule-souche d’homme, ou de spermatozoïde à partir de cellule de femme, précise le Pr Surani.

Christophe Arnoult ajoute que la fabrication de gamètes par cette technique soulève des questions éthiques spécifiques, du fait de l’usage auquel ils sont destinés. « Les résultats publiés montrent que seulement 30 % des cellules manipulées donnent le résultat attendu, précise le chercheur français. Cela signifie que le contrôle de l’expression des gènes sollicités est loin d’être parfait. Le risque est double : d’une part, ces cellules pourraient se développer de façon anarchique et créer des cancers après leur implantation chez le futur parent. D’autre part, elles pourraient donner des spermatozoïdes avec des erreurs génétiques et épigénétiques, favorisant l’apparition de maladies chez l’individu ainsi conçu. » Or, si un adulte peut, en toute conscience, faire le choix de s’exposer au risque tumoral pour augmenter ses chances d’avoir un enfant, l’enfant à naître, lui, subira les conséquences sans avoir été consulté.

Des scientifiques japonais étaient parvenus en 2012 à produire des ovocytes de souris à partir de cellules souches en laboratoire. Ces ovules avaient ensuite été fécondés, donnant naissance à des souriceaux viables.

Les cellules souches pour guérir la stérilité masculine ?

Contrairement à la femme qui ne produit des ovocytes qu’entre l’âge de la puberté et celui de la ménopause, l’homme produit des spermatozoïdes en permanence à partir de la puberté. Cette production n’est pas égale en tout et notamment elle diminue avec l’âge. Mais elle est rendue possible par l’existence dans le testicule de cellules souches spermatogoniales. Ces cellules, comme toutes les cellules souches, ont la capacité de s’autorenouveler et de se différentier en spermatozoïdes indéfiniment.

Les stérilités masculines par insuffisance de production de spermatozoïdes peuvent être dues soit à l’existence d’un trop faible nombre de ces cellules souches dans le testicule du sujet, soit à un blocage du processus de formation des spermatozoïdes. Il y a des variantes dans ces pathologies et, notamment, le cas où seules existent dans le testicule les cellules de soutien appelées cellules de Sertoli encore que, même dans ce dernier cas il est possible que quelques îlots de production de spermatozoïdes subsistent. C’est ceux-là que l’on va chercher par une biopsie chirurgicale du testicule pour féconder par micro-injection les ovocytes de la conjointe.

Après un cancerIl existe enfin une stérilité masculine dite secondaire. C’est celle qui est induite par un traitement toxique donné pour une pathologie cancéreuse par exemple. On compte qu’un homme sur dix en âge de procréer aura survécu à un cancer dans l’avenir, ce qui implique bien sûr de penser dès aujourd’hui à leur fertilité ultérieure. Dès que l’homme produit des spermatozoïdes, préserver sa fertilité est chose facile car il ne s’agit que de congeler ses spermatozoïdes, ce que l’on sait faire depuis longtemps. C’est autre chose de préserver les cellules souches avant un traitement anticancéreux ou même d’essayer de restaurer la spermatogénèse d’un homme ne produisant pas assez de spermatozoïdes car les procédures ne sont pas encore au point. Tel est le défi que nous avons à relever aujourd’hui.

C’est en 1994 qu’ont été publiés les travaux de R.L. Brinster montrant qu’une spermatogenèse complète peut être initiée, chez la souris rendue stérile, après transplantation de cellules souches spermatogoniales prélevées chez d’autres souris. Si un nombre suffisant de cellules est injecté dans le testicule, la greffe peut permettre à la souris greffée de donner naissance à une progéniture présentant les caractéristiques de la souris donneuse du greffon. L’efficacité et l’innocuité des greffes chez l’animal dépendent des progrès récents réalisés, à savoir : premièrement, l’identification des cellules souches au sein de la population totale des cellules testiculaires ; deuxièmement, le développement de systèmes de culture cellulaire assurant l’autorenouvellement et la prolifération des cellules souches en laboratoire et, troisièmement, la mise au point de protocole de congélation de ces cellules.

De manière tout à fait rassurante, aucune anomalie du développement ou modification génétique n’a été observée sur deux générations de souris issues d’un mâle transplanté. Ces expérimentations ont pu être renouvelées dans d’autres espèces de mammifères (chèvre, cochon, bovin) et viennent d’être réalisées chez le singe macaque rhésus. Le groupe de Hermann, à Pittsburgh, vient en effet de montrer dans la revue Cell Stem Cell que des cellules souches spermatogoniales transplantées dans les testicules d’animaux stérilisés sont également capables de produire des spermatozoïdes fonctionnels, aptes à féconder des ovocytes in vitro par micro-injection (ICSI). Ces résultats valident le concept de la transplantation de cellules souches chez le primate et constituent un modèle préclinique essentiel pour le développement d’une thérapie cellulaire chez l’humain.

Nous n’en sommes pas encore tout à fait là chez l’homme car les cellules souches spermatogoniales humaines ne sont pas encore clairement caractérisées. Nous ne savons pas encore les individualiser correctement. Nul doute qu’elles le seront dans les années à venir. C’est ce à quoi nous travaillons. Dès lors, il devrait être possible de conserver les cellules souches de jeunes garçons non pubères devant être soumis à des traitements à risque stérilisants. Mais il devrait être aussi possible d’enrichir le testicule d’un homme infertile en multipliant au laboratoire ses propres cellules souches spermatogoniales avant de les lui greffer pour repeupler son testicule. Mais il faudra d’abord s’assurer de la stabilité des cellules en culture, du point de vue du caryotype (chromosomes) et de l’expression des gènes. En regreffant des cellules prélevées avant un traitement anticancéreux, il faudra bien sûr s’assurer de ne pas réintroduire la maladie.

Même s’il reste du chemin à parcourir, des équipes proposent dès à présent de conserver la pulpe testiculaire de ces jeunes garçons pour préserver leur fertilité de demain.

Source : Le Figaro Santé



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